出血は最もよくみられる合併症で、しばしば鉄欠乏性貧血を起こします。潰瘍性大腸炎になった人のほぼ10％で、最初の発作が急激に進行して重症になり、大量の出血と穿孔や広範囲の感染を伴います。
中毒性大腸炎は特に重症の合併症で、腸壁全体が肥厚して損傷します。この損傷は、腸壁の正常な収縮運動が一時的に止まるイレウス（腸閉塞）と呼ばれる状態を起こし、腸の内容物が前進しなくなり、腹部が膨満します。
中毒性大腸炎が悪化すると大腸の筋緊張を失い、数日、時にはわずか数時間で拡張しはじめます。腹部X線検査では、腸の麻痺（まひ）した部分にガスが充満しているのが映ります。
中毒性巨大結腸は非常に重篤で、高熱が出ます。腹痛と腹部の圧痛があり、白血球数が増加します。腸が破裂すると、死亡するリスクが高くなります。しかし、腸が破裂する前に迅速な治療を受けた場合、死亡率は4％未満です。
末期の潰瘍性大腸炎患者に毎年100人に1人の割合で結腸癌が発症します。潰瘍性大腸炎が広範囲にわたる場合は、100人に10人が結腸癌になります。結腸癌のリスクが最も高いのは、病気の活動性に関係なく、潰瘍性大腸炎が大腸全体に及んでいる場合と、罹患期間が8年以上の場合です。
潰瘍性大腸炎が8年以上続く場合、大腸内視鏡検査（柔軟な観察用チューブを用いた大腸の検査）を毎年または2年に一度は行います。大腸内視鏡検査の際に、大腸各所から組織を採取し、病理組織診を行います。癌が初期に発見された場合、ほとんどの人が助かります。
潰瘍性大腸炎では、普通軽度の肝機能不全がみられますが、肝臓疾患の症状が現れるのは軽症から重症を含めても1～3％ほどです。重症の肝臓疾患は、慢性活動性肝炎や、胆管が狭くなり、ついには閉塞する原発性硬化性胆管炎、肝臓の機能組織が瘢痕（はんこん）化する肝硬変などです。
胆管炎は、潰瘍性大腸炎の腸症状が現れる何年も前から起こります。胆管炎になると胆管癌になるリスクがきわめて高くなり、結腸癌のリスクも高くなります。
クローン病のそれと同じで、潰瘍性大腸炎による胃腸症状が再発すると、関節炎や上強膜炎、結節性紅斑、壊疽性膿皮症（えそせいのうひしょう）などの炎症が現れます。潰瘍性大腸炎による胃腸症状の再発がない時期でも、脊椎に炎症が生じて強直性脊椎炎となったり、股関節の炎症（仙腸骨炎）や眼の内部の炎症（ぶどう膜炎）が起こります。